Khi xảy ra vụ án năm Canh Tý (1780), Trịnh Khải bị Trịnh Sâm ghét và phế làm con út không cho kế nghiệp, nhưng con thứ là Trịnh Cán mà Tuyên phi sinh ra lại yếu ớt. Lúc đó Trịnh Sâm từng tính đến việc cho Tuyên phi Đặng Thị Huệ nuôi Trịnh Bồng làm người thay thế, trả lại ngôi chúa cho Trịnh Giang.

Trinh Sâm mất, Điện Đô vương Trịnh Cán lên ngôi, kiêu binh nổi loạn giết phụ chính Hoàng Đình Bảo, lật đổ Cán. Mấy lần kiêu binh muốn đến rước Trịnh Bồng lên làm chúa nhưng ông từ chối. Kiêu binh bèn lập Trịnh Khải làm chúa, tức là Đoan Nam vương.